1.简单病历

患儿 男性，3个月。因“咳嗽伴喉中痰鸣20d，加重伴气促 3d”入院。体格检查：T37.4℃，R65次/min，P180次/min，BP 80mmHg/45mmHg。患儿神志清楚，但烦躁不安，浅表淋巴结无肿大，前囟平软，唇周发绀，咽充血，颈无抵抗，颈静脉无怒张。呼吸急促，轻度三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及大量中细湿口罗音。心率180次/min，心律齐，心音低钝，未闻及杂音及奔马律。腹膨隆，腹肌紧张，无压痛、反跳痛，肝右肋下2.5cm，质地中等，脾脏无肿大，肠鸣音每分钟4~5次。末梢毛细血管再充盈时间为2.5s。左阴囊上部可见1.5cm×2.5cm包块，透光试验呈阳性。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝反射正常，克氏征、布氏征、巴氏征呈阴性。

入院后X射线胸片查示：肺炎;血常规：WBC16.8×109/ L，N49.6%，Hb1g/L，PLT380×109/L;血沉18mm/h; 肝、肾功能，血电解质正常;心肌酶：GOT134.2U/L，LDH 831.0U/L，CK3265.0U/L，CKMB227.2U/L;心肌肌钙蛋白<0.1mg/L;心电图示：①窦性心动过速;②Ⅰ度房室传导阻滞;③广泛STT改变(考虑心肌缺血损害);④QT间期延长。入院诊断：①急性支气管肺炎;②心力衰竭;③心肌炎。入院后给予镇静、吸氧、吸痰、强心、利尿、扩血管，营养心肌及积极抗感染等治疗后，无明显好转，且呼吸困难逐渐加重。入院第2天出现明显发绀，点头呼吸，三凹征明显。血气分析示：pH值为 7.234，PCO2103.4mmHg，PO283mmHg，BE16mmol/L， HCO3浓度为43.8mmol/L，TCO247mmHg，存在二氧化碳 (CO2)潴留和呼吸性酸中毒，改行气管插管，呼吸机辅助通气。应用呼吸机后，患儿呼吸困难改善，唇周无发绀，无三凹征，CO2 潴留纠正。但呼吸机辅助通气下自主呼吸少，呼吸运动度小，呼吸道分泌物多，撤离呼吸机困难。在排除了气管软化等常见引起呼吸道感染难以控制和撤离呼吸机困难的原因后，结合该患儿入院时即发现腹肌紧张症状，但无腹腔积液等腹膜炎表现， 心肌酶增高，考虑存在神经、肌肉病引起呼吸运动受限的可能性。复查心肌酶：AST133.1IU/L，LDH836IU/L，CK 3967IU/L，CKMB199U/L，均明显增高;再次体检发现，腹肌和腓肠肌紧张、肥大，全身肌肉无触痛，腱反射无减低或消失，肌肉紧张无易疲劳性，无肌肉颤动，全身无感觉异常;行胸部X射线透视发现，膈肌呼吸(自主呼吸)运动度明显减弱，考虑为假性肥大性肌营养不良。行腹肌肌活检(中山大学医学院第一附属医院神经科完成)HE染色显示，肌纤维体积差异大， 可见较多的肌纤维坏死和被吞噬现象，部分肌纤维呈环状纤维改变，可见细胞核内移，肌束和肌纤维间结缔组织和少量脂肪组织增生，ATP酶pH值4.35和pH值10.4染色显示，两型肌纤维比例和分布基本正常，两型均有萎缩;NADHTR染色显示，肌纤维的线粒体酶正常，未见轴空纤维，未见破碎红纤维改良Gomori染色显示，未见破碎红纤维，肌纤维间结缔组织增生;Dystrophin免疫组化显示，大部分肌纤维呈阴性或不连续阳性(图1，请见本期光盘)。以上病变符合进行性肌营养不良特点，考虑为Duchenne型肌营不良症(Duchennemuscula dystrophy，DMD)。其后继续应用呼吸机辅助通气，加用地塞米松、黄芪注射液、强肌健力胶囊等药物联合治疗，并根据发热和呼吸道分泌物多少间断使用抗生素，无明显效果，且胸廓活动受限、肌肉紧张进行性加重，呼吸机辅助通气下自主呼吸少胸廓起伏小，呼吸动度小，累及肌群增加，除腹肌和腓肠肌紧张、肥厚、触之坚硬外(腓肠肌后期萎缩、松软)，颈肌、腰背肌四肢肌、咬肌、舌肌均受累，出现不能摇头，舌外伸，吞咽困难流涎增多，出汗多，被动翻身时头、颈、背、腰、骶5部分似固定在一起同时翻转，仅双上下肢有少许活动;眼肌未受累，眼球活动灵活;全身肌仍无触痛，腱反射无减低或消失，肌紧张无易疲劳性，无肌颤动。进一步采用18对荧光引物扩增DMD18个外显子(exon1，3，4，6，12，13，17，19，43，44，45，47，48，50，51，52 60)(广州市第二人民医院妇产科研究所完成)显示，患儿及其母亲(心肌酶谱正常)均未发现DMD基因缺失和重复。患儿肌电图呈肌原性病损改变，行腓肠肌活检(中山大学医学院第一附属医院神经科完成)显示，病变符合进行性肌营养不良，考虑为DMD。其后，家长放弃治疗，患儿因呼吸衰竭而死亡。

2.讨论

DMD于1868年由Duchenne首先报道而得名，现已明确其主要发病机制为X染色体短臂上XP21基因缺陷，使骨骼肌中抗肌萎缩蛋白(dystrophin，dys)缺如，或功能障碍，造成肌细胞膜功能异常而起病。DMD是一种严重致死性X连锁隐性遗传病，发病率约为1/3500活男婴。女性为该病基因的携带者，所生男孩约50%发病，所生女孩约50%携带该病基因该病临床表现以肌肉的进行性萎缩和无力为特征。本病的诊断主要依据为家族史、临床表现、肌电图和肌肉病理检查，但部分病例起病隐匿、症状不典型，容易被误诊和漏诊。

本病患者出生时正常，约5岁开始发病，肌无力自躯干和四肢近端开始，下肢重于上肢，典型表现为走路不稳，上楼及蹲位起立困难，容易跌倒;进而出现“鸭行步态”、Gower′s征、“翼状肩胛”;最后发展为完全不能活动。其双腓肠肌坚硬肥大，无肌束震颤，四肢腱反射减弱，腹壁反射消失，四肢深浅感觉正常，病理征呈阴性。患者多在20岁前因呼吸衰竭等严重并发症而死亡。本例患儿起病较早(3个月龄)，以常规治疗难以控制的呼吸道感染和呼吸衰竭为首发表现，腹肌紧张和肥大表现突出，四肢近端无力不明显，四肢腱反射无减弱，以后出现除眼肌外的全身多处肌肉紧张、肥厚、僵硬。这提示，DMD可起病于小婴儿，实际上DMD患儿于胎儿时期即开始出现肌肉损害。文献报道最早出现临床表现的该病患儿为7个月龄;同时提示，DMD患儿全身肌肉均可受累，临床上因受累最严重的肌肉不同而出现不同的首发表现。本病例以常规治疗难以控制的呼吸道感染和呼吸衰竭为首发表现，故不明原因的顽固呼吸衰竭，应考虑神经肌肉病引起的呼吸肌无力、咳痰不力。

DMD患者血清磷酸肌酸激酶(creatininephosphokinase， CK)、乳酸脱氢酶(lactasedehydrogenase，LDH)、醛缩酶、谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均可增高，其中以CK，LDH水平增加最显著。DMD患儿血清CK的活性往往为正常的10~20 倍。现认为，CK活性是DMD最敏感和特异的酶指标，一般在临床症状出现前即可增高，病程后期，CK活性因肌肉萎缩降低，且与LDH不同，CK活性不受溶血影响。CK活力测定对神经肌肉病的鉴别诊断有重要意义。神经原性肌肉病、神经肌肉接头病、线粒体肌病、先天性肌病、代谢性肌病等肌肉病血清 CK往往正常或轻度升高。由于血清酶学的变化，DMD患儿起病初期，症状尚不典型时，易被误诊为“肝炎、心肌炎”，本例患儿病初曾被误诊为“心肌炎”。故原因不明的血清酶学检查异常，特别是CK活性显著增加，应考虑肌肉病的可能性。

DMD的肌电图表现为典型肌原性损害，运动单位电位的平均时限缩短，波幅降低，短时限多相电位增多，病理干扰相或运动单位范围缩小。本例患儿肌电图符合肌原性损害，但肌电图不能进一步鉴别属于何种肌原性损害，不足以确定DMD诊断，DMD本身无特异性的肌电图表现。DMD的致病基因 Dystrophin基因定位于Xp21.1~21.3，包含79个外显子和78 个内含子，全长为2500kb，cDNA为14kb，占整个X染色体长度的1%及整个基因组长度的0.1%，是目前已知的人类最大的基因。DMD基因突变包括缺失、重复、点突变3种类型，其中缺失最为常见(55%~65%)。DMD基因缺失和重复，主要分布于两个明显的热点区域，即5′端和中央区。前者累及外显子1 ~11，占总缺失的22%~27%;后者累及外显子44~53，占总缺失的54%~60%。目前依据这种缺失和重复热点分布的特点，设计了18对引物，可检测出98%的缺失和重复突变。本研究采用热点区域的18对引物未检测出患儿及其母亲存在基因突变和重复，但这并不能否定DMD诊断，这是由于DMD基因庞大，外显子数量多，微小突变(点突变)呈随机分布而无突变热点，一种检测技术只限于某一种或几种突变，阴性结果不能排除其他类型突变的可能。

DMD的基本病理变化包括肌纤维坏死和再生，肌膜核内移。随着疾病的进展，肌细胞大小差异不断增加，有的萎缩，有的代偿性增大，呈镶嵌分布。肥大肌细胞横纹消失，光学显微镜下呈玻璃样变。坏死肌细胞出现空泡增多、絮状变性、颗粒变性和吞噬现象。肌细胞间质内大量脂肪和结缔组织增生。心肌也可有类似病变。本例患儿的肌肉活检病理改变与上述表现吻合，进一步行免疫组化染色发现，大部分肌纤维膜dys呈阴性或不连续阳性，提示dys大量缺失，确诊为DMD。DMD患者是由于Dystrophin基因表达异常，致使肌纤维dys缺乏所致，故无论是何种类型的突变，只要能引起肌纤维缺乏，就可能发病故用免疫组化、免疫荧光、蛋白质印迹等方法从蛋白质水平检测dys的表达，可以直接反映各种突变(常规方法不能检测的突变)所造成的缺陷，对DMD的诊断有决定性意义。

目前对本病并无特殊的治疗方法，主要是应用糖皮质激素等使肌肉降解减慢，加强功能训练和防治并发症。基因治疗、成肌细胞移植治疗、骨髓细胞移植等治疗方法，目前尚处于试验阶段，未大规模应用于临床。本病的预防主要依靠准确的DMD 基因诊断、携带者检测、产前诊断、正确的遗传咨询及发现患病胎儿，及时终止妊娠等。