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强直性肌营养不良症患者的CTG重复次数与心电图改变的关系

来源:| 作者:| 发布时间:2015年06月24日

目的研究强直性肌营养不良(dm)症患者的肌强直蛋白激酶(mtpk)基因中胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤(ctg)三核苷酸重复次数与dm病人心电图改变的关系。方法经临床及用长模板扩增tmpcr法对3个dm家系共37个受检者进行基因检测,同时作心电图记录。结果25例确诊为dm患者;1例可疑;余11名家系成员属dm家系中正常人。dm病人心电图异常率为80%,而dm家系正常人心电图异常率仅为9% ,两者有明显的差异(p<0.01)。心电图异常主要表现为心脏传导障碍,且异常与ctg重复次数有关,ctg重复次数高者其心电图变化明显。结论dm病人心脏受累明显,ctg重复次数检测可提示心脏传导障碍的发生与程度。

1.2.1材料正向引物:5'-gaa ggg tcc ttg tag ccg ggaa-3',反向引物:3'-cag agc agg gcg tca tgc aca-3',tag dna聚合酶(expand tm long template pcr system)购自boehriwger mannheim公司。

1.2.2mtpk基因中ctg重复次数的测定外周血按常规法提取基因组dna。pcr扩增反应体积为25 μl,内含1.75 mmol/l mgcl2,20 μmdntp,500 nm引物,0.5 μg模板 dna,1μtag dna聚合酶。在94℃预变性6分钟后,进入循环,循环条件为94℃ 30秒, 55℃ 1分钟,72℃ 2分钟,35个循环,最后在72℃延伸10分钟。10 μl pcr产物上样于1%琼脂糖胶电泳(含eb),恒压5 v/cm, 电泳30分钟分离,紫外线透射下拍照。ctg重复次数= 产物大小(b p)-199/3。

1.2.3抽血同日作心电图检查。

2结果

2.1ctg重复次数检测结果家系1 dna检测结果见图b。13例临床确诊dm症患者的ctg重复次数190~3350次,13例临床可疑的dm个体中12例ctg重复次数60~3150次,以上25例ctg重复次数均>37次,符合dm症基因诊断标准[5],另1可疑个体ctg重复次数(见图中个体ⅱ2)为13次,且临床仅为不孕症, 属正常个体[5]。11名无症状的个体中有10名ctg重复次数在5~30次(<37次),基因诊断为正常个体[5],另1无症状个体(图中个体ⅲ7)的ctg重复次数为175次,此个体属可疑的dm症患者[5]。

2.2心电图检测结果

2.2.1心电图异常率25例dm症病人心电图异常20例(80%),而11名正常个体心电图异常仅1例(9%),两者比较有显著差异(p<0.01)。而两组年龄经t检验无明显差异(p>0.05),有可比性。1例可疑dm症患者心电图正常。

2.2.2dm症病人心电图异常表现右束支完全及不完全传导阻滞8例次,ⅰ°房室传导阻滞3例次,ⅱ°房室传导阻滞1例次,左前支及左前半支传导阻滞各2例次,室上性心动过速3例次,多发性室早1例次,左室高电压5例次,心肌劳损1例次,窦性心动过缓2例次,p波在窦房结、房室间游走、交界性逸博1例次,房早2例次;5例病人有2项以上的异常。1例正常个体心电图异常表现为窦性心动过缓伴不齐。

2.2.3dm症病人心电图异常与ctg重复次数关系ctg重复次数高者,心电图改变明显。ctg重复次数在3000次以上者,心电图为ⅰ~ⅱ°房室传导阻滞,完全性右束支传导阻滞,左前支传导阻滞,多发室早等,有5例合并2项以上异常的心电图。ctg拷贝数在数百次以下的dm症病人,心电图改变程度较轻,如窦性心动过缓伴不齐,右束支不完全性传导阻滞等,常为1项异常的心电图改变。25例病人中5例心电图正常者ctg重复次数多为60~80次。

3讨论

dm是遗传性神经肌肉疾病,在mtpk基因3'端非翻译区三个脱氧核苷酸ctg短串连重复。正常人ctg重复次数≤37次,在ctg重复次数超过37次时mtpk基因非常不稳定,如本研究ctg拷贝数高达3000次以上,基因极易发生动态突变[2、6~8],造成多系统受损。长模板扩增tmpcr法可以敏感而准确地检出大分子的dm症个体[9]。19号染色体上mtpk基因的ctg 重复次数检测目前用以分子检测直接诊断dm[3、7~10]。本研究中25例dm症病人与11名正常人的年龄经统计学分析无明显差异,可排除年龄因素的影响,在25例dm病人中,20例心电图异常(80%),且明显高于正常人的心电图异常率(p<0.01)。除个别病人年龄较大外,其余dm症病人年龄均较年轻,有的患者仅7岁,临床上又无冠心病及其他心脏病,故病人的心电图变化主要系dm引起。另外病例组中3例有晕厥史,1例dm症患者的祖父生前患有吞咽困难,构音不清,42岁死于心脏病,均可能与dm累及心脏有关,此与一些作者报告相似[2、11~14]。为何dm症患者心电图异常率如此高?这与mtpk基因在骨骼肌和心肌中表达量特别高有关[3、10、11],以使得这些组织在基因动态突变时受损较重,从而较多的并发心电图异常。本组心电图正常者见于mtpk基因中ctg三核苷酸重复次数较少的dm症病人或ctg重复次数正常的人。左前支传导阻滞、左前半支传导阻滞、右束支传导阻滞、i~ⅱ°房室传导阻滞多见ctg重复次数增多的dm症病人,此与国外melacini等报告dm心脏受累发生严重的心室内传导障碍及房室传导障碍见于ctg重复次数明显增多病人的结果相似,这是由于受损的心肌缓慢引起传导系统障碍所致[2~4、10、11]。众所周知,心脏传导障碍常与晕厥或突然死亡有关。dm引起心脏的病理变化[3]:包括心脏传导组织纤维化,脂肪浸润,还有灶性心肌病变伴心肌纤维变性,病人也可死于心肌病变引起的心力衰竭。故有人[12~14]提出dna分子检测可提示心脏受累者会发生房室传导阻滞或致死性心律紊乱的高危状态。有人认为对经基因诊断dm并无心脏症状者,每年应作12导联心电图及24小时的holter监测,对dm病人麻醉前后应给予特别的护理,防止dm高发生率的心脏呼吸并发症发生[12]。

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