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肢带型肌营养不良症( lmi bgirdle muscular dys trophy， LGMD)是一组遗传模式和临床症状具有高度异质性的常染色体连锁遗传性肌营养不良，主要累及肢体近端。其遗传模式分为显性与隐性遗传， 但约有半数为散发病例。Bushby和Beckmann根据基因分析结果，将显性遗传者以LGMD1表示，隐性遗传者以LGMD2表示。目前已发现的常染色体显性遗传LGMD有6种： LGMD1A、LGMD1B、LG MD1C、LGMD1D、LGMD1E、LGMD1F。常染色体隐性遗传LGMD有10种，其中轻型6种： LGMD2A、 LGMD2B、LGMD2G、LGMD2H、LGMD2 I、LGMD2J; 重型4种： LGMD2C、LGMD2D、LGMD2E、LGMD2F， 致病基因均与编码肌聚糖蛋白有关。LGMD1较罕见，病情通常较轻，占所有LGMD不到10%。较之LGMD1， LGMD2更为常见，发病率为1：15000，但地域差别也很大。骨骼肌的肌节是由肌动蛋白和肌球蛋白构成的有高度组织性的结构， 其完整性由一系列结构蛋白调控。近年来，一些相关的蛋白相继被鉴定出来，如肌纤维膜上的dystro phin、sarcoglycans、dysferlin、caveolin3;细胞外基质的 2laminin、collagen VI;肌节的telethonin、myotilin、 titin、nebulin;细胞质的calpain3、TRIM32;细胞核的 emerin、lamin A /C、survivalmotor neuron protein;糖基化途径的fukutin、fukutinrelated protein。这些蛋白相应基因的突变就可以引起相应的肌肉疾病。

一、LGMD2的基因定位及表达产物

1　LGMD2A 致病基因定位于15q15. 121. 1，其基因表达产物为calpain3。calpain3 (94 kD )是存在于细胞质中的骨骼肌特异性Ca2+激活中性蛋白酶，定位于肌原纤维的N2区。calpain3是已知各型 LGMD2致病基因表达产物中唯一的酶蛋白，其余均为肌纤维膜上的结构蛋白。它是一种半胱氨酸蛋白酶，在肌节蛋白的分解中起作用，在转录因子的修饰中亦有调节作用。calpain家族包括普通cal pain、组织特异性calpain和非典型calpain。一种 calpain功能的丧失将激活包括其他calpain在内的蛋白酶，导致肌肉的降解。

2　LGMD2B LGMD2B和Miyoshi肌病(MM )是由同一基因 (DYSF)突变引起两种临床症状不同的常染色体隐性遗传病。LGMD2B儿童期活动正常， 20岁左右起病，以近端肌营养不良为主，进展缓慢，肢体远端前部肌肉到疾病晚期也很少受累。Miyoshi肌病一般在15岁以后起病，以远端肌营养不良为主， 早期就累及下肢后部肌群，患者踮脚站立不能，进展亦较缓慢。1994年Bashir等对LGMD2B家系利用微卫星标记进行连锁分析发现其致病基因与 2p上的D2S134和D2S136两个位点连锁，并将致病基因粗略定位于2p1316。PassosBueno等在 1995年进一步将该基因定位于2p13的D2S2 和D2S286之间大约4~5 cM的范围内。DYSF基因全长约为150 kb，含55个外显子，含有一个 6243 bp的开放性阅读框。DYSF基因的编码产物为dysferlin，在人类发育早期表达。dysferlin在肢体开始进行区域化分化时出现，这一时期缺乏dysfer lin可能是肌肉选择性受累的原因。正常人的dys ferlin主要表达于骨骼肌肌膜，在靠近肌膜的胞浆囊泡中也有表达，在神经肌肉接头处也发现dysfer lin的存在。dysferlin在LGMD2B和MM的病人中缺失或明显减少。Dysferlin在Ca2+诱导的细胞膜融合和修复上具有一定的作用。肌纤维膜的破坏导致Ca2+内流，在损伤部位附近形成一个短暂的高钙区，含有dysferlin的囊泡向损伤部位移动，在这里这些囊泡相互并同质膜融合，从而起到修复质膜作用。在此过程中， dysferlin通过与其他的dys ferlin分子、annexins或质膜上其他未知的蛋白相互作用促进囊泡的融合。在LGMD2B和MM的病人， 由于缺乏dysferlin，肌纤维膜破裂后不能被修复，肌纤维将难于存活。

3　LGMD2CF 肌聚糖病通常是LGMD的最严重形式，在北非地区近亲婚配的人群中发病率较高。临床上以小腿肌肥大，心肌病变和疾病早期血清肌酸磷酸激酶水平显著增高为特点。附着在肌纤维膜上的抗肌萎缩蛋白糖蛋白复合物( dystrophinglycoprotein complex， DGC)是肌膜上连接细胞内骨架和细胞外基质的结构物质，在维持细胞膜的稳定性和防止肌细胞损伤和坏死中起着重要作用。DGC包括抗肌萎缩蛋白和3个亚单位复合物，分别是肌营养不良蛋白聚糖复合物( dystroglycan complex)、肌聚糖复合物( sarcoglycan complex)、syntrophin complex。肌聚糖复合物包括α肌聚糖( adhalin， 50 kD )、β肌聚糖(hetarosin， 43 kD )、γ肌聚糖(35 kD )、δ肌聚糖(35 kD)，四个肌聚糖基因中的任何一个发生突变，就有可能引起其他肌聚糖蛋白的缺陷。 Ben Othmane等对3个有多重近亲婚配史的 SCARMD的突尼斯大家系进行连锁分析，初步确定突尼斯人群中SCARMD基因定位在13q近着丝粒区。编码γ肌聚糖蛋白的基因正好在13q12区， 该基因的突变导致LGMD2C。Bueno等发现 adhalin基因的错义突变连锁于一种常染色体隐性遗传的肌营养不良，即LGMD2D型，致病基因定位于17q21。1995年Lmi等发现定位于4q12的 β肌聚糖的基因突变是导致一种常染色体隐性遗传LGMD的分子基础，即LGMD2E型。1996年 PassosBueno等用连锁分析的方法发现了导致 LGMD2F的基因δ肌聚糖基因，定位于5q3334。

4　LGMD2G 临床上类似于KugelbergWelander病， 1997年 Moreira等通过对常染色体隐性遗传的LGMD家系进行基因组扫描连锁分析将LGMD2G的致病基因定位于17q1112，其表达产物为Telethonin。 Telethonin是一种19 kD的肌节蛋白，位于骨骼肌和心肌细胞的Z盘。在肌肉缺乏telethonin表达的病人中， dystrophin、sarcoglycans、dysferlin和calpain3正常表达，同样， calpain3、dysferlin、sarcoglycans和dys trophin的缺陷也不能改变telethonin的表达。

5　LGMD2H 1998年Weiler等对一个常染色体隐性遗传的多个成员患有轻型LGMD的大家系，通过用200 个遗传标记基因组扫描，经连锁分析后，将致病基因定位于9q3133，并将其命名为LGMD2H型，基因产物为TRIM32。

6　LGMD2I Driss[20]通过对一个突尼斯大家系13个LGMD 发病成员进行基因连锁分析，将一种新的常染色体隐性遗传LGMD定位于19q13. 3(LGMD2I)，并进一步将其候选区域限定在1. 1 Mb的范围内，鉴定了一种新的fukutin相关蛋白(FKRP)基因的纯合子突变。免疫组化和免疫印迹分析显示了αdystroglycan和 lamininα2的异常表达。FKRP对细胞外基质成分间的相互作用可能有一定的影响。由FKRP突变引起的LGMD2I可能是以呼吸衰竭和心衰为突出并发症的LGMD的一个相当普遍的原因。

7　LGMD2J Haravuori等[23]通过对一个患有LGMD和胫骨肌营养不良( tibialmuscular dystrophy， TMD )的芬兰大家系进行基因组宽度扫描，将其致病基因定位在 2q31。LGMD2J是titin(TNN)基因的纯合子突变引起的， Titin是一种巨大的肌肉蛋白质，存在于心肌和骨骼肌，跨越Z线到M线肌节的一半长度。 Titin在肌肉的组装、Z线处力的传递、明带区域静息张力的维持方面扮演重要的角色。在LG MD2J病人中， calpain3有继发性的减少。Titin 基因的杂合子突变常引起胫骨肌营养不良， Titin基因的突变也可导致扩张型心肌病1G型( dilated ca diomyopathy type 1G， CMD1G)。

肢带型肌营养不良症具有明显的遗传异质性， 临床症状表现多样，分类复杂，发病机制有许多环节尚未明了，诊断和治疗均有一定的难度。在分子生物学技术的高速发展的今天，还会有更多类型的 LGMD发现。对各型LGMD基因进行准确定位，深入了解其表达产物的结构与功能，阐明LGMD的分子遗传学机制和病理机制，必将对LGMD发病机制有更深入的了解，从而有助于从基因水平上对LG MD进行诊断和治疗。

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